ГОРМОНАЛЬНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ В СИСТЕМЕ УЛУЧШЕНИЯ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИН: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

№8, 24.08.2017

Медицинские науки

Нестеренко Дмитрий Александрович

Ключевые слова: МЕНОПАУЗА; ПЕРИМЕНОПАУЗА; ГОРМОНАЛЬНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ; ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕ; МЕДИЦИНА; ГИНЕКОЛОГИЯ; ЛЕЧЕНИЕ; ГОРМОНЫ; MENOPAUSE; PERIMENOPAUSE; HORMONE REPLACEMENT THERAPY; FEMALE HEALTH; MEDICINE; GYNECOLOGY; TREATMENT; HORMONES.

Введение. Идея использовать гормонально — заместительную терапию (далее — ГЗТ) для улучшения здоровья женщины в период перименопаузы и менопаузы длительное время привлекала врачей. За последние годы данная группа препаратов претерпела значительные изменения, стала шире использоваться в медицинской практике, и доказана эффективность ее в профилактике остеопороза, лечении вазомоторных расстройств, тяжелых и умеренных симптомов вульварной и вагинальной атрофии, связанных с менопаузой. Кроме того, доказана способность ГЗТ улучшать когнитивную функцию и память, предотвращать развитие когнитивных нарушений у женщин. Хотя положительное влияние ГЗТ на симптомы депрессии и когнитивной дисфункции ограничивается только теми случаями, когда данные нарушения обусловлены именно менопаузой, вместе с тем для лечения депрессивных расстройств, ассоциированных с менопаузой, особое значение имеют трансдермальные формы ГЗТ.

В исследовании Волченко Н.Н. и других [5] показано снижение риска колоректального рака (для комбинированных ГЗТ). Не подтверждено влияние ГЗТ на риск развития рака груди, появление мигрени, развитие колоректального рака (изолированная терапия эстрогенами), увеличение веса. В то же время, ГЗТ связывают с риском инсульта [8], тромбоза глубоких вен и легочной эмболии [4], рака груди (комбинированные ГЗТ) [13], рака эндометрия и яичников (изолированная терапия эстрогенами) [15].

Дискуссионным является вопрос о влиянии ГЗТ на риск развития ишемической болезни сердца (далее — ИБС), деменции, рака яичников (комбинированные ГЗТ) и другие симптомы менопаузы. Хотя использование ГЗТ для профилактики сердечнососудистых заболеваний, в том числе ИБС, пока не рекомендуется, так или иначе врачи все чаще будут сталкиваться с группой пациенток, получавших ГЗТ по другим показаниям, и имеющих риск развития ИБС. Поэтому анализ возможного влияния ГЗТ на сердечнососудистую систему и риск развития ИБС является весьма важным.

Основная часть. На данный момент общепризнанной для успешного применения гормональной заместительной терапии является концепция «терапевтического окна». В основе ее создания лежит тщательный анализ результатов клинических исследований ГЗТ и данных популяционных исследований. Просмотр полученных ранее результатов позволил осознать, что назначение ГЗТ при отсутствии сердечнососудистой патологии приводит к снижению риска ИБС и других заболеваний сердечнососудистой системы, тогда как у женщин со сложившимся атеросклеротическим поражением ГЗТ может приводить к фатальным последствиям. Так доказано, что эффекты эстрогенов могут значительно отличаться в зависимости от стадии развития атеросклеротического процесса.

Развитие атеросклеротического поражения имеет свои определенные стадии, поэтому логичен подход, основанный на изучении влияния половых гормонов в зависимости от стадии атеросклеротического процесса. Ранее было подробно описано влияние эстрадиола и прогестерона на здоровую сердечнососудистую систему. Если суммировать данные экспериментальных и клинических работ, то можно утверждать, что эстрадиол имеет вазодилататорные свойства, способен уменьшать воспаление, предотвращать апоптоз, повышать устойчивость кардиомиоцитов к ишемии.

Кроме того, эстрадиол положительно влияет на обмен холестерина, глюкозы, повышает чувствительность тканей к инсулину. Если на начальных этапах избыточная стимуляция эстрогенами подавляет привлечение макрофагов и повышенную пролиферацию гладкомышечных клеток, то при наличии сложившейся атеросклеротической бляшке эффекты эстрогенов могут иметь совсем другое значение.

Отмечают, что изменения в сонной артерии под влиянием терапии эстрадиолом значительно различаются в зависимости от того, начаты они в раннюю или позднюю менопаузу. Так, если в ранней менопаузе под влиянием эстрадиола отмечается угнетение аккумуляции макрофагов в стенке, то в позднюю фазу менопаузы этого эффекта не наблюдается.

В исследвании Астафьевой Л.И. и других [3] выявлено усиление апоптоза под влиянием эстрогенов в уже сложившейся бляшке, что может снижать ее стабильность. Показана способность эстрогенов повышать активность матриксных металлопротеиназ (ММП), в частности ММP-9. Результаты работы Ivanov A.Y. et al. [19] показывают, что эстрадиол способствует как увеличению синтеза mRNA ММР9, так и повышает активность самого ММР9.

При этом Chernogrivov A.E. et al. [17] утверждают, что данный эффект является зависимым от концентрации эстрадиола. Следует учесть, что у женщин старших возрастных групп, даже незначительные дозы экзогенного эстрадиола обусловливают такие концентрации последнего, которые могут расцениваться как повышенные. Если для интактной артерии это не имеет критического значения, то в пораженных атеросклерозом коронарных артериях такие колебания концентрации эстрадиола с последующим усилением активности ММП могут способствовать разрыву бляшки.

По данным наблюдения Грузиновой Е.Н. и других [6], у женщин с ИБС, получавших в качестве базисной терапии аспирин, статины, ингибиторы АПФ, добавление конъюгированных эстрогенов приводило к повышению уровня металлопротеиназы 9, хотя отмечалось и снижение концентрации СРБ, интерлейкина 6 и молекул адгезии. Тимошевский А.А. и другие [14] в своем исследовании показали, что влияние на матричные металлопротеиназы менее выражено при использовании трансдермальных форм эстрогенов.

Эти экспериментальные данные подтверждаются результатами клинических исследований, в которых назначение ГЗТ на фоне уже имеющегося атеросклероза ухудшало течение заболевания. В то же время, накапливаются данные о показанной в популяционных исследованиях положительной роли эстрогенов в предупреждении развития ИБС. Данные противоречия позволяют утверждать, что действие эстрогенов может меняться от противоатеросклеротической к проатеросклеротической в зависимости от продолжительности эстроген состояния.

На данный момент времени существует яркое противоречие между теоретическим выводом о кардиопротекторных эффектах эстрогенов и результатами клинических исследований ГЗТ. Так, несмотря на оптимистичные результаты первых исследований, более поздние WISE (Women and Ischemia Syndrome Evaluation), HERS (Heartand Estrogen / progestin Replacement Study), WHI (Women`s Health Initiative) и др. не подтвердили таких многообещающих эффектов гормонально-заместительной терапии. Основанием для поиска подтверждений кардиопротекторным эффектам эстрогенов послужили результаты популяционных исследований, которые неоднократно показали, что женщины при длительной ГЗТ были меньше подвержены развитию сердечнососудистых событий.

Однако первые результаты были не столь оптимистичны. В итоге, ряд исследований был прекращен досрочно в связи с повышением риска сердечнососудистых событий. Довольно много критических замечаний было высказано в литературе в связи с особенностями планирования и дизайна данных исследований.

Так, в исследовании WHI при включении пациенток не учитывали такие факторы, как наличие тяжелой гипертензии, ранее перенесенные переломы в связи с остеопорозом, рак молочной железы в прошлом или у ближайших родственниц, высокий риск сердечнососудистых заболеваний. Обращает на себя внимание неоднородность исследуемых групп: различные периоды времени от начала менопаузы до назначения терапии, особенно включения в исследование женщин старше 70 лет. В частности, в том же исследовании WHI 66% участниц были старше 60 лет и 21% — старше 70 лет. Так, анализ результатов исследования с учетом возрастных особенностей групп показал, что именно в группе 70-летних пациенток повышался риск развития сердечнососудистых событий в начале терапии. В некоторые исследования включали женщин, которые ранее длительно принимали гормональную терапию по другим показаниям (например, контрацепция).

По мнению Ермоловой Н.В. [7] доза 0,625 мг конъюгированного эстрогена, хотя и считается стандартной для начала терапии в возрасте 50 лет, в более старшем возрасте является избыточной. В реальной клинической практике пациентки старше 70 лет не являются кандидатками для проведения ГЗТ.

Аракелян Б.В. и другие [1] предположили, что кардиопротекторный эффект связан с фазой репродуктивного старения женщины. Он проанализировал эффекты инициации приема ГЗТ на разных стадиях у женщин и приматов. Так, в стадии пременопаузы дефицит эстрогена, в первую очередь, влияет на липиды плазмы и способствует инициации атеросклеротического процесса. Введение эстрогенов в составе контрацептивов снижало риск развития ИБС. В стадии перименопаузы и ранней менопаузы введения экзогенного эстрогена в составе ГЗТ дало наиболее значимый кардиопротекторный эффект. В фазе поздней менопаузы введение экзогенных эстрогенов повышало уровень нежелательных сердечнососудистых событий. Вполне вероятно, что этот эффект связан с повышением провоспалительных медиаторов и снижением стабильности атеросклеротической бляшки. Данный нежелательный эффект частично можно предотвратить общим с ГЗТ назначением статинов.

В исследовании WISE наблюдалось повышение риска осложнений ИБС на коротком периоде наблюдения — сразу же после начала терапии. Повышение риска осложнений ИБС в начале терапии и дальнейшее его снижение отмечалось также в исследовании WHI и HERS. Были проведены попытки уменьшить неоднородность групп. Так, Volchenko N.N. et al [20] при анализе подгрупп обнаружили, что негативное влияние ГЗТ оказывалось в группах женщин, получающих препараты наперстянки и у активных курильщиков. В данном случае прием наперстянки говорит о том, что женщины уже длительное время имели заболевания сердечнососудистой системы.

Следует помнить о том, что количество женщин, получающих ГЗТ для коррекции симптомов менопаузы, неуклонно растет, и часто эти препараты назначаются одновременно со статинами. Пока не было проведено специальных исследований по оценке общего влияния статинов и ГЗТ холестерином и риск сердечнососудистых событий. Практически все имеющиеся данные получены при анализе подгрупп или небольших экспериментальных работ. Выявлено, что совместное назначение правастатина и ГЗТ способствует большему снижению холестерина и его фракций.

В работе Новиков Ю.О. [12] и других при сравнении трех режимов терапии (правастатин, правастатин + ГЗТ, ГЗТ) установлено, что у пациенток, получавших только правастатин, происходит более значимое, чем при изолированном назначении ГЗТ, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Данные показатели в группе правастатина снизились на 23.7% и 25.4% и в группе ГЗТ на 13 и 13.5% соответственно. Тогда как в группе, получавшей только ГЗТ, отмечено более существенный рост ХС ЛПВП (+ 22.5% против + 3.7%). В группе, получавшей комбинацию ГЗТ и правастатина, произошло снижение ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, и не превышало изолированный эффект правастатина, а ХС ЛПВП повышался не более, чем в группе с изолированной ГЗТ. Доказана также способность правастатина при совместном назначении с ГЗТ предотвращать рост триглицеридов, присущих ГЗТ.

Авторы делают вывод о том, что комбинация правастатина и ГЗТ позволяет достигать более оптимального снижения атерогенных фракций, повышение ХС ЛПВП, и не сопровождается ростом ТГ, характерным для изолированной ГЗТ. Эффективность совместного применения ГЗТ и розувастатина для коррекции дислипидемии у женщин в постменопаузе показана в исследовании Шкарубо А.Н. [16]. Подобный синергический эффект в отношении уровня липидов обнаружен также при комбинации симвастатина и ГЗТ. Установлено, что совместное назначение ГЗТ и симвастатина снижает уровень С-реактивного белка, тогда как при изолированном назначении ГЗТ такого эффекта не наблюдается.

Анализ подгрупп в исследовании HERES показал, что совместное назначение статинов и ГЗТ ведет к снижению риска первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда / коронарная смерть) (ОР = 0.79, 95%; ДИ [0.63 — 0.99], P = 0.04) и общей смертности (ОР = 0.67, 95%; ДИ [0.51 — 0.87], P = 0.003). Исследование HERES также известно кардиологам увеличением числа сердечнососудистых событий в первый год ГЗТ. Однако среди пациенток, получавших статины, подобного роста нежелательных сердечнососудистых событий на фоне приема ГЗТ зарегистрировано не было. Кроме того, применение данной комбинации характеризуется снижением риска тромбоэмболии — достаточно грозного осложнения ГЗТ. Так, в случае сочетанной терапии статинами и ГЗТ относительный риск тромбоэмболических осложнений составил 0.45 (95% CI [0.23 — 0.88], р = 0.02), то есть значительно ниже, чем у пациенток, не получавших статины дополнительно к ГЗТ.

В исследовании JUPITER в группе, получавшей 20 мг розувастатина в сутки, отмечалось на 43% меньше симптоматические венозной тромбоэмболии. Кокрановский анализ, проведенный Аслановым Б.И. и другими [2], также подтвердил способность статинов снижать риск тромбоэмболических осложнений на примере розувастатина. Это важное свойство статинов также может положительно влиять на результаты ГЗТ.

По данным Кудачевой Н.А. [9] статины статистически значимо снижали уровень D-димера (-9%), С-реактивного белка (21%), фактора VIII (-3%). При этом данный эффект не зависел от гиполипидемического эффекта статинов. Также установлено, что терапия аторвастатином у женщин с синдромом поликистозных яичников способствует снижению уровня тестостерона.

В исследовании WHI терапия статинами, а не ГЗТ, оказала влияние на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий, оцененного по динамике индекса Агатстон. Также в исследовании HERS отмечено меньшее число пароксизмов фибрилляции предсердий у пациенток, получавших ГЗТ и статины.

Статины могут обладать также целым рядом других эффектов, имеющих значение для ведения пациенток в перименопаузе. В экспериментальной модели на животных показана способность правастатина и флувастатина снижать количество приливов и улучшать терморегуляцию. Одной из свойств статинов является их способность повышать кровоток в микроциркуляторном русле у женщин, перенесших менопаузу. Данный эффект был обнаружен для правастатина японскими учеными. Учитывая, что большинство среднесрочных осложнений менопаузы связаны с нарушением состояния сосудов микроциркуляторного русла, данный эффект статинов также может быть полезен в ведении пациенток, перенесших менопаузу.

Статины способны влиять на такое ассоциированное с менопаузой заболевание как остеопороз. Назначение аторвастатина в дозе 10 мг пациенткам в постменопаузе с остеопенией и остеопорозом способствовало увеличению минеральной плотности костей. В работе Курбатова Д.Г. [10] также подтверждена способность статинов положительно влиять на течение остеопороза. Показана способность статинов повышать плотность костной ткани путем стимуляции продукции костного морфогенического белка и сосудистого эндотелиального фактора роста и взаимодействия с RANKL / OPG. В исследовании Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE), спланированном специально для изучения гипотезы «временного окна», было показано кардиопротекторное действие ранней терапии эстрадиолом и замедление при этих условиях становления атеросклеротического процесса.

Назначение ГЗТ имеет протективное значение только в раннем периоде менопаузы и в периоде пременопаузы. Метанализ, проведенный Манжос М.В. и другими [11], включивший 23 многоцентровых исследования, показал, что назначение ГЗТ молодым пациенткам достоверно снижало риск сердечнососудистых событий, а пациенткам пожилого возраста — повышало. Повышение риска сердечнососудистых событий отмечалось в группе пожилых пациенток в первый год терапии и снижение — после 2-х лет терапии. По данным Ermolova N.V. [18] ГЗТ в течение года приводила к уменьшению гипертрофии левого желудочка и при этом значимо не влияла на уровень артериального давления. Считают, что одним из способов снизить сердечнососудистый риск при проведении ГЗТ, является совместное назначение гормональных средств со статинами. Показано, что при таком подходе не меняются плазменные концентрации как эстрадиола, так и статинов.

Таким образом, наиболее безопасными и рекомендованными основными пособиями по гормональной заместительной терапии являются «возрастной подход» или «концепция терапевтического окна». Так или иначе, но оба данных подхода основаны на исключении женщин старших возрастных групп из претенденток на ГЗТ. Основой для этого является предположение о том, что именно у этих пациенток наиболее вероятно наличие атеросклеротического поражения сосудов. Данные концепции были сформулированы в большей степени гинекологами и не учитывают возможность атеросклеротического поражения у женщин более молодых возрастных групп. Также не учитываются особенности клинической картины атеросклеротического поражения коронарных артерий у женщин. Заслуживает внимания точка зрения, что эстрогены эффективны в профилактике ИБС только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза. В этой ситуации надо отталкиваться не от возраста женщины, а от наличия и фазы заболевания. Учитывая также ранее сказанное, важное значение будет иметь состояние репродуктивной системы и продолжительность эстрогендефицита. Возможно, существует недооцененное снижение чувствительности рецепторов к эстрогенам. Поэтому у женщин с одинаковым уровнем половых гормонов степень их влияния на сердечнососудистую систему может быть различна.

Несмотря на тот факт, что использование ГЗТ для профилактики сердечнососудистых заболеваний не рекомендуется, существует большая группа показаний для проведения такой терапии. Для большинства женщин при принятии решения о ГЗТ риск ИБС будет не основным аргументом, скорее в этом периоде большее значение имеет тяжесть симптомов менопаузы. Количество пациенток, получавших ГЗТ, будет неизбежно увеличиваться. В то же время, врача-практика будет интересовать, в первую очередь, риск, связанный с проведением данной терапии. Безусловно, необходимо оценить риск онкологической патологии, но для кардиолога одной из наиболее серьезных проблем является оценка риска сердечнососудистых заболеваний. Для этого необходимо понимание того, какие особенности ИБС у пациенток женского пола и как они связаны с особенностями их гормонального статуса.

Заключение. Таким образом, в современных медицинских исследованиях уделяется большое внимание влиянию как эндогенных, так и экзогенных половых гормонов на состояние женского здоровья, сердечнососудистой системы, эффективность терапии. Понимание особенностей женского организма позволит подбирать наиболее эффективные стратегии как для предупреждения сердечнососудистой патологии, так и для эффективной и безопасной терапии. Необходимы более глубокие исследования связи между гормональным статусом и сердечнососудистым риском у женщин, изучение особенностей клинических проявлений ИБС у пациенток женского пола, изучение эффективности и безопасности так широко используемой жизнесберегающей группы препаратов, как статины, оценки безопасности и эффективности статинов у женщин в зависимости от гормонального статуса, разработка наиболее безопасной стратегии применения ГЗТ у женщин.

Список литературы

1. Аракелян Б.В., Рухляда Н.Н., Мельников А.С., Санина М.С. Возможности иммунокорригирующей терапии обострений хронических заболеваний органов малого таза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2010. — Т. 9. № 6. — С. 21-24.
2. Асланов Б.И., Благонравова А.С., Брико Н.И., Еремин С.Р., Зуева Л.П., Кирьянова Е.В., Ковалишена О.В., Колосовская Е.Н., Кузнецова К.Ю., Лебедева М.Н., Любимова А.В., Миндлина А.Я., Михеева И.В., Покровский В.И., Ряпис Л.А., Селькова Е.П., Сергиев В.П., Симонова Е.Г., Соколова Т.В., Цапкова Н.Н. и др. Эпидемиология. — Москва, 2013. Том II. – 656 с.
3. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Калинин П.Л., Кутин М.А., Шкарубо А.Н., Фомичев Д.В., Файзуллаев Р.Б., Алексеев С.Н., Сиднева Ю.Г., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф. Клиническая картина, диагностика и результаты первичной медикаментозной терапии больших и гигантских пролактинсекретирующих аденом гипофиза // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2008. — № 4. — С. 36-39.
4. Базылев В.В., Черногривов А.Е., Черногривов И.Е. Крайне редкие врожденные аномалии отхождения одной из коронарных артерий от системы легочной артерии. — Москва, 2016. – 197 с.
5. Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Гладунова З.Д., Медовый В.С., Савостикова М.В., Климова Н.В. Цитоморфологическая характеристика дисплазии молочной железы // Российский онкологический журнал. — 2006. — № 1. — С. 21-24.
6. Грузинова Е.Н., Герасимова Л.И., Денисова Т.Г., Васильева Э.Н. Клиническая оценка репродуктивной функции женщин с дефицитом массы тела // Практическая медицина. — 2012. — № 2 (57). — С. 211-213.
7. Ермолова Н.В. Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндометриоза и его стадий у пациенток репродуктивного возраста // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Ростов-на-Дону, 2009. – 220 с.
8. Иванов А.Ю. Нарушения венозного оттока от головного мозга у больных с сосудистой и нейроонкологической патологией // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Санкт-Петербург, 2011. – 285 с.
9. Кудачева Н.А. Важность математического подхода при изучении патологии печени // В сборнике: Образование, наука, практика: инновационный аспект Материалы Международной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора А.Ф. Блинохватова. – Пенза, 2008. — С. 499-501.
10. Курбатов Д.Г., Щетинин В.В. Малоинвазивная хирургия мужских половых органов. — Москва, 2005. – 92 с.
11. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин А.В., Петроченко С.Н., Демерчян С.А., Абраменко Т.В., Мягкова М.А. Иммуноферментныи метод определения специфических антител в слюне больных поллинозом // Клиническая лабораторная диагностика. — 2006. — № 5. — С. 44-46.
12. Новиков Ю.О., Заинчуковская Л.П., Шакуров Л.Ф. Реабилитация больных с вертеброгенными заболеваниями нервной системы // В сборнике: Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы Материалы конференции. – Уфа: Башкирский государственный медицинский университет, 1996. — С. 41-44.
13. Рухляда Н.Н. Клинико-морфологическая диагностика и обоснование тактики эндохирургического лечения аденомиоза у женщин репродуктивного возраста // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Санкт-Петербург, 2004. – 269 с.
14. Тимошевский А.А., Гребенюк А.И., Калинина Н.М. Реакции лейкоцитов человека на парентеральное введение интерлейкина-l в и на последующее облучение проб периферической крови in vitro // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2005. — Т. 50. № 2. — С. 5-17.
15. Шевченко А.Н. Усовершенствование методов диагностики и лечения рака предстательной железы // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Ростов-на-Дону, 2005. – 306 с.
16. Шкарубо А.Н. Хирургия опухолей основания черепа с использованием трансназального и трансорального доступов с эндоскопическим контролем (аденомы гипофиза, краниофарингиомы, хордомы) // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Москва, 2007.
17. Chernogrivov A.E., Gornostaev A.A., Chernogrivov I.E., Toschev P.N., Suleimanov Sh.F., Talysheva O.N., Vostokova E.V., Bazylev V.V. Anomalous origin of the right coronary artery from the pulmonary artery: surgical re-implantation into the aorta // Multimedia Manual of Cardio-Thoracic Surgery. — 2015. — Т. 10.
18. Ermolova N.V. Pathogenetic role of endothelial factors and sex hormones in the development of external genital endometriosis // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Т. 8. № 3. — С. 29-32.
19. Ivanov A.Y., Petrov A.E., Vershinina E.A., Galagudza M.M., Vlasov T.D. Vidence of active regulation of cerebral venous tone in individuals undergoing embolization of brain arteriovenous malformations // Journal of Applied Physiology. — 2013. — Т. 115. № 11. — С. 1666-1671.
20. Volchenko N.N., Medovyi V.S., Slavnova E.N., Savostikova M.V., Medovyi V.S. A comparative morphometric analysis of cytograms of invasive ductal and invasive lobular breast cancer // Архив патологии. — 2002. — Т. 64. — С. 37.